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[PHC2015]高嘉宏教授:我们从HBV临床队列中学到了什么?
[ 来源:  作者:  点击数:  更新时间:2015-03-09 ]  【字体: 字体颜色
台湾大学医学院肝炎研究中心 高嘉宏
    HBV携带者:HBsAg清除 or 疾病进展
  针对亚洲HBV携带者进行的长期临床转归研究表明,一些非活动性HBV携带者最终可实现HBsAg清除,而部分患者则发生肝炎,最终可进展为肝硬化或肝细胞肝癌(HCC)。总结影响疾病进展的因素,主要包括病毒、宿主和环境三方面:
  病毒因素:HBeAg持续阳性、HBV DNA持续高水平、HBV基因C型相对于基因B型、核心区(PC)启动子变异、HBsAg高水平等;
  宿主因素:男性性别、高龄、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平反复波动或持续升高、存在肝硬化、存在糖尿病等;
  环境因素:大量饮酒、吸烟、黄曲霉毒素、同时感染HCV、HDV或HIV等。

  CHB疾病进展的预测因素
  几项关于HBV自然史的大型队列研究结果表明,HBV DNA和HBsAg水平等病毒因素可预测慢性乙型肝炎(CHB)患者发生疾病进展或HCC的风险。
  REVEAL-HBV研究:为一项基于社区的队列研究,纳入3653例HBeAg阳性或阴性参与者。结果表明,在为期13年的随访中,患者基线HBV DNA高水平与发生HCC或肝硬化的风险增加有关,基线HBV DNA<300、300~9999、104~99999、105~999999、≥106 copies/mL患者的HCC累计发生率分别为1.3%、1.4%、3.6%、12.2%和14.9%,肝硬化累计发生率分别为4.5%、5.9%、9.8%、23.5%和36.2%,相应的患者生存率差异有统计学意义(P<0.001)。同时,基线HBV病毒载量也是发生肝硬化和HCC的强力预测因素,且不依赖于HBeAg状态、ALT水平和其他风险因素,在随访>10年时,基线血清HBV DNA水平>105 copies/mL、年龄为30~65岁的HBV携带者发生肝硬化和HCC风险开始增加。
  SEARCH-B研究:为一项基于医院的队列研究,纳入390例发生自发性HBeAg血清学转换的CHB患者,平均随访7.4年。病毒动力学研究表明,自HBeAg血清学转换之前1年时,HBV DNA水平逐步降低,并且在HBeAg血清学转换1年之后稳定,而HBsAg水平在此时间范围内保持固定。随访终点包括HBeAg血清学转换1年之后发生HBsAg血清学清除、HBeAg阴性肝炎(ENH)、肝硬化或HCC。结果表明,HBsAg血清学清除的累积发生率与血清HBV DNA和HBsAg水平呈负相关,而血清HBsAg水平较HBV DNA水平可以更好地预测6年之内的HBsAg血清学清除;HBsAg水平较高可以预测ENH的发生风险,但不能预测肝硬化或HCC的发生风险;HBV DNA水平较高也可以预测ENH和肝炎发作的风险,HBeAg血清学转换1年之后的血清HBV DNA水平>2000 IU/mL与ENH和肝炎发作的风险增加有关。
  对于感染HBV基因B或C型的自发性HBeAg血清学转换者,在HBeAg阴性早期阶段的血清HBsAg水平较低,与HBsAg清除率较高有关:HBsAg<100 IU/mL为HBV DNA<200 IU/mL的自发性HBeAg血清学转换者在6年之内发生HBsAg血清学清除的预测因素;而血清HBV DNA较HBsAg水平可以更准确地预测自发性HBeAg血清学转换者的疾病进展。
  然而仍有一些问题尚未解决:HBsAg水平对HBsAg血清学清除的预测价值较高,而HBV DNA水平则对不良转归的预测价值较高;与HBV DNA水平在较短时间内的变化幅度较大相比,HBsAg水平可能为HBV免疫控制的更佳指标。将来,需要在自然史方面进行研究的领域包括:其他生物指标(例如:病毒变异)的预测价值、用于确定真正非活动性携带者的HBsAg水平界值、HBsAg水平对不同病毒载量患者疾病进展分层的作用等。
  SEARCH-B亚群研究:纳入其中251例HBV DNA>200 IU/mL的自发性HBeAg血清学转换患者,应用Taqman方法进行PC和前核心区(BCP)变异的定性分析(主要序列)以及应用焦磷酸测序法对其中HBV DNA>2000 IU/mL者进行定量分析,应用Kaplan-Meier估计和Cox比例风险回归模型,研究BCP定量检测和肝硬化风险之间的关系。结果表明,在HBV DNA水平>2000 IU/mL的151例患者中,BCP变异比例较高者具有发生肝硬化的较高风险,然而,PC或BCP变异与ENH无关。
  ERADICATE-B研究:为一项基于医院的队列研究,纳入2688例HBeAg阳性或阴性参与者,随访14.7年,对其中HBeAg阴性、基线病毒载量较低(HBV DNA<2000 IU/mL)的1068例患者或基线病毒载量较高(HBV DNA≥2000 IU/mL)的1097例患者进行亚组分析。结果表明,男性、年龄较高、ALT水平较高、HBV DNA水平较高、HBsAg水平较高以及基因C型相对于B型,为发生HCC的风险因素。虽然HBsAg水平在整体评估中并非发生HCC的显着性风险因素,但是,对于HBV DNA水平较低的患者,HBsAg水平为发生HCC的显着性风险因素:在HBV DNA<2000 IU/mL的1068例患者中,HBV DNA为200~1999 IU/mL或<200 IU/mL患者的HCC年发生率分别为0.17%和0.19%,而HBsAg≥1000 IU/mL和HBsAg<1000 IU/mL者的HCC年发生率分别为0.33%和0.06%,此外,HBsAg水平>1000 IU/mL还是肝炎发作和肝硬化的预测因素。HBsAg <1000 IU/mL结合HBV DNA和ALT为低水平,有助于确定ENH和HCC风险最低的HBV携带者。根据HBeAg状态、HBV DNA水平、ALT水平以及HBsAg水平,可以将亚洲HBV携带者的疾病进展风险分为高、中、低和极低,据此安排不同的随访间隔或开始治疗。

  HCC风险预测模型的建立
  基于入选REVEAL-HBV队列研究时无肝硬化的3584例患者,在随访期间有131例发生HCC,建立的HCC风险预测模型的变量包括性别、年龄、ALT水平、HBeAg状态和HBV DNA水平等。应用基于医院的复合国际队列、总共1505例CHB患者进行验证研究,其中111例在随访期间发生HCC,证实上述风险评分可以准确地评估CHB患者在第3、5和10年时发生HCC的风险。
  结合HBsAg水平可以进一步提高风险预测模型的准确性。随访研究表明,结合HBV DNA和HBsAg水平,可以对2165例HBeAg阴性患者的HCC发生风险进行再分类。正在进行的研究工作为,基于REVEAL-HBV队列,建立REACH-B+HBsAg定量(REACH-B Ⅱa)和REACH-B+HBsAg定量+HBV DNA水平(REACH-B Ⅱb)两个模型评分,对HCC发生风险的计算器进行更新;并且应用基于医院的CUHK队列和ERADICATE-B队列,总共包括3114例CHB患者,其中237例在随访期间发生HCC,对建立的模型进行验证。
  对上述三种版本的模型进行比较表明,风险指标包括基本预测因素+HBV DNA的REACH-B模型的辨别能力最差,且花费相当昂贵,应代之以新版本的计算工具;包括基本预测因素+HBV DNA+HBsAg定量的模型的辨别能力最佳,花费也最为昂贵,可由肝病专科医生用于对CHB患者的管理;包括基本预测因素+HBsAg定量的模型的辨别能力居中,花费最为便宜,可作为一线工具,应用于全科医疗、社区随访以及资源有限的国家或地区,对HCC的发生风险进行预测。研究建立并经外部验证的评分系统,还可以预测HBeAg阴性CHB患者的HBsAg的血清学清除,帮助临床医生对高危人群进一步分层。

  结语
  总之,CHB是一种可发生不同临床转归的慢性病,通过自然史的临床队列研究,有助于确定并干预影响CHB缓解或进展的HBV因素。将HBsAg定量结合至风险计算器,有助于对患者的疾病进展和HCC发生风险进行分层,通过抗病毒治疗对风险因素进行干预是强制性且可行的,长期抑制HBV DNA,降低HBsAg水平,可以改善患者的转归,预防HCC的发生。

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